Trastornos neurológicos desmielinizantes y vacunación del papilomavirus humano.

Trastornos neurológicos desmielinizantes y vacunación del papilomavirus humano.

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NOTA CLÍNICA

Introducción

El papilomavirus humano (VPH) puede causar cáncer de cérvix y otros tumores urogenitales, así como lesiones displásicas precancerosas [1]. Los tipos 6 y 11 son los responsables de más del 90% de los casos. La vacunación ha mostrado una efectividad en la prevención del cáncer entre el 90-100% [2,3], por lo que en junio de 2006, la Food and Drug Administration estadounidense aprobó la vacuna cuadrivalente contra el VPH (Gardasil ®) en mujeres de 9 a 26 años. Posteriormente, el Advisory Committee on Immunization Practices recomendó la vacunación rutinaria de mujeres entre los 11 y 12 años con tres dosis [4]. Se trata de una vacuna tetravalente recombinante adyuvada no infecciosa, preparada a partir de partículas similares a la proteína L1 de la cápside mayor de los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH altamente purificadas, producidas en células de levadura por tecnología del ADN recombinante [5]. los pocos estudios realizados tras su aprobación muestran que los efectos adversos tras la vacunación del VPH no son superiores a otras vacunas [6]. Sin embargo, son estudios descriptivos que obtienen la información de los pacientes y profesionales de forma voluntaria, con un diseño metodológico que no permite establecer relaciones de causalidad, por lo que los resultados podrían estar subestimados. En la bibliografía se han descrito casos aislados de efectos adversos, como síndrome de Guillain- Barré, encefalopatía, mielitis transversa o neuritis del plexo braquial [6,7]. Los objetivos de nuestro trabajo son, en primer lugar, describir las observaciones clínicas de cuatro pacientes que desarrollaron cuadros neurológicos probablemente inmunomediados en relación temporal con la vacunación. En segundo lugar, mejorar el conocimiento y alertar sobre efectos neurológicos y la necesidad de nuevas aportaciones acerca de la seguridad de la vacuna para VPH. Casos clínicos Caso 1. Mujer de 17 años con antecedentes de migraña sin aura, con cuadro de una semana de evolu- Trastornos neurológicos desmielinizantes y vacunación del papilomavirus humano M. Josefa Álvarez-Soria, Amalia Hernández-González, Sira Carrasco-García de León, M. Ángeles del Real-Francia, M. José Gallardo-Alcañiz, José L. López-Gómez

Introducción.

La prevención primaria mediante la vacunación contra la mayor causa de cáncer de cérvix, el papilomavirus humano (VPH) tipos 16 y 18, es de amplia distribución mundial. Tras su aprobación, se han descrito efectos adversos neurológicos en estudios descriptivos y limitados por la dificultad de obtener la información, por lo que debe considerarse la infraestimación. Describimos los casos de cuatro mujeres jóvenes que desarrollaron enfermedades de características desmielinizantes tras la vacunación para VPH.

Casos clínicos.

Se describen en total seis episodios neurológicos tras la vacunación, con un rango de tiempo entre la administración de la dosis y el desarrollo de la clínica de cuatro días a un mes. Los diagnósticos fueron dos mielitis transversas, neuritis óptica y parálisis facial periférica, estos dos últimos recurrentes con las dosis vacunales sucesivas. En la evolución posterior, dos de los casos desarrollaron síntomas que llevaron al diagnóstico de esclerosis múltiple. Conclusiones. Previamente se habían descrito encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa o neuritis braquial, relacionados con la inmunización posvacunal, lo que sugería el desencadenamiento de un mecanismo inmunológico como base del evento desmielinizante, quizás en jóvenes predispuestas. Nuestros casos nos llevan a postular que, en ocasiones, la vacuna puede desencadenar complicaciones similares a la encefalomielitis posvacunal, y en otros puede precipitar un primer brote o desenmascarar una esclerosis múltiple latente. Destacamos la necesidad de describir episodios desmielinizantes tras la vacunación del VPH, teniendo en cuenta que la latencia puede ser de hasta 30 días, para caracterizar su perfil de riesgo. Palabras clave. Efectos adversos. Encefalomielitis diseminada aguda. Enfermedad desmielinizante. Mecanismos inmunológicos.

Mimetismo molecular. Vacuna de papilomavirus humano. Servicio de Neurología. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real, España. Correspondencia: Dra. M. Josefa Álvarez Soria. Servicio de Neurología. Hospital General de Ciudad Real. Avda. Obispo Rafael Torija, s/n. E-13005 Ciudad Real. Fax: +34 926 278 502. E-mail: mape1012001@hotmail.com Aceptado tras revisión externa: 06.09.10. Cómo citar este artículo: Álvarez-Soria MJ, Hernández- González A, Carrasco-García de León S, Del Real-Francia MA, Gallardo-Alcañiz MJ, López-Gómez JL.

Trastornos neurológicos desmielinizantes y vacunación del papilomavirus humano. Rev Neurol 2011; 52: 472-6. © 2011 Revista de Neurología www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (8): 472-476 473

Trastornos neurológicos desmielinizantes y vacunación del papilomavirus humano ción de disminución de la agudeza visual derecha y discromatopsia, siendo la exploración compatible con neuritis óptica retrobulbar. Cuatro días antes del inicio de los síntomas había recibido la primera dosis de la vacuna para VPH. No tenía historia de otras vacunaciones recientes o simultáneas. Las pruebas de laboratorio fueron normales, excepto el hallazgo de bandas oligoclonales (BOC) en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Los potenciales evocados visuales (PEV) revelaron un aumento moderado de la latencia de la onda P100 derecha. En la resonancia magnética (RM) craneal se apreciaron dos lesiones milimétricas, hiperintensas en secuencias de tiempo de repetición largo (Fig. 1), subcorticales, de localización parietal posterior izquierda, de características inespecíficas, con dudoso realce con gadolinio. Se trató a la paciente con cuatro bolos de 1 g de metilprednisolona intravenosa y posterior pauta descendente oral, presentando una recuperación completa y normalización de los PEV. Siete meses después, a los cuatro días de la tercera dosis vacunal, volvió a presentar otro episodio de neuritis óptica derecha de características desmielinizantes, que remitió tras el tratamiento esteroideo. La RM realizada al mes mostró las mismas lesiones inespecíficas sin captación de contraste, y los potenciales evocados multimodales control fueron normales. Tras 16 meses de seguimiento, se encuentra asintomática y sin nuevos episodios.

Caso 2.

Mujer de 27 años sin antecedentes, que ingresó por un cuadro progresivo de 36 horas de parestesias ascendentes hasta el pecho. Un mes antes recibió la primera dosis de la vacuna para VPH. Al igual que en el caso 1, no había constancia de otras vacunaciones. En la exploración neurológica se apreció un leve déficit motor proximal en el miembro inferior derecho, reflejos exaltados y respuesta clonoide en los miembros inferiores, hipoestesia en el nivel medular D4 y propiocepción alterada en el miembro inferior izquierdo. El estudio analítico y los potenciales evocados multimodales fueron normales, excepto la detección de BOC en el LCR. La RM craneomedular demostró una única lesión hiperintensa en T2 (Fig. 2), no captante, pericallosa izquierda. Con el diagnóstico de mielitis transversa se pautaron cinco bolos de 1 g de metilprednisolona intravenosa, persistiendo sólo disestesias en el tronco. La RM de control nueve meses después mostraba la misma lesión con tenue captación de gado- Figura 1. Resonancia magnética craneal (secuencia T2 sagital): dos lesiones hiperintensas, de localización parietal posterior izquierda.

No recibió la segunda dosis de la vacuna para VPH por consejo médico. A los 18 meses de este episodio presentó un cuadro de dismetría en el miembro superior izquierdo, y la RM fue similar a la previa. Con estos datos, ha sido diagnosticada de esclerosis múltiple (EM). Figura 2. Resonancia magnética craneal (secuencia T2 sagital): lesión hiperintensa pericallosa izquierda. 474 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (8): 472-476 M.J. Álvarez-Soria, et al linio.

Caso 3.

Mujer de 26 años con parestesias progresivas en los miembros derechos y la región distal del miembro superior izquierdo de tres semanas de evolución, en la que se objetivó hipoestesia en los miembros derechos, dismetría del miembro superior izquierdo e hiperreflexia global. Los síntomas se iniciaron al mes de la tercera dosis de la vacuna para VPH, sin constancia de otras vacunaciones. Se detectaron BOC en el LCR. La RM craneomedular mostró múltiples lesiones periventriculares, subcorticales y en el cerebelo, y otra lesión a la altura de C2-C3 hiperintensa en T2 (Fig. 3a), con realce homogéneo tras gadolinio. Tras tratamiento esteroideo, sólo quedaron parestesias en la mano izquierda. Se diagnosticó una mielitis transversa en el contexto de un síndrome desmielinizante aislado, cumpliendo los criterios de la EM según publicaciones recientes [8]. La RM control dos meses después reveló mejoría radiológica de la lesión cervical, sin otros cambios. Al año de seguimiento presentó un nuevo episodio de mielitis, 25 días tras la vacunación de la gripe A, y en la RM se objetivó mejoría de todas las lesiones previas, con aparición de una nueva lesión hiperintensa (Fig. 3b) a la altura de la apófisis odontoides, no captante.

Caso 4.

Mujer de 15 años sin antecedentes, que sufrió parálisis facial periférica izquierda un mes después de recibir la primera dosis vacunal para VPH, resuelta tras corticoterapia oral. Tres meses después recibió la segunda dosis de la vacuna, desarrollando con un mes de latencia una parálisis facial periférica derecha, tratada con corticoides orales. El estudio neurofisiológico en el cuadro agudo confirmó la neuroapraxia del nervio facial. La RM fue normal. Actualmente está pendiente de evolución, al llevar sólo dos meses de seguimiento.

Discusión

Los seis ensayos clínicos precomercialización de la vacuna para VPH mostraron una incidencia baja de efectos adversos, siendo los más frecuentes cefalea, fiebre y náuseas [6]. El primer estudio poscomercialización fue realizado por Slade et al utilizando el sistema VAERS, que recoge la información aportada de forma voluntaria. De 23.051.336 vacunas distribuidas, recibieron 12.424 notificaciones de reacciones adversas que incluían bajos porcentajes de patologías, como síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa, convulsiones, enfermedades autoinmunes y enfermedad de motoneurona. Interpretando con precaución los datos, se concluyó que el perfil de seguridad coincidía con los datos precomercialización, a excepción del síncope y el tromboembolismo venoso [6], aunque se instaba a extremar el seguimiento. Es conocido que la inmunización posvacunal puede desencadenar una encefalomielitis aguda diseminada (EAD). En la actualidad, se asocia principalmente con las vacunas del sarampión, gripe, rubéola, parotiditis y tos ferina [9,10], y es más frecuente en niños y adolescentes. Además, se han descrito casos de mielitis transversa, neuritis óptica o parálisis facial, como en nuestros casos, tras otras vacunaciones, como hepatitis B [11]. La patogenia presumiblemente es mixta, sumándose mecanismos inflamatorios y la respuesta inmunológica secundaria, que contribuyen a la destrucción de la mielina [12]. Se ha postulado un mecanismo de ‘mimetismo molecular’ por el que un antígeno común compartido por el agente infeccioso y un epítopo de la mielina desencadena la respuesta autoinmune [9]. Así, el desarrollo de episodios monofásicos o recurrentes de desmielinización no se explicaría por una relación causal, sino por la respuesta inmune en personas jóvenes con determinada susceptibilidad genética [13-15], como sugieren las recurrencias de tres de nuestros casos.

Figura 3. Resonancia magnética medular (secuencia T2 sagital): a) Lesión hiperintensa a la altura de C2-C3; b) Lesión hiperintensa a la altura de la apófisis odontoides con mejoría de la lesión en C2-C3. a b La publicación de casos individuales ha sugerido la posible asociación entre la vacuna para VPH y el desarrollo de enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central y periférico. Así, Debeer et al describieron un paciente con neuritis del plexo braquial al mes de la vacunación [7]. Wildemann et al describieron el caso de una mujer de 20 años previamente sana, que 28 días después de la segunda dosis de la vacuna para VPH desarrolló EAD con ausencia de BOC [13]. Sutton et al publicaron cinco pacientes con enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central tras la vacunación, pero tres de ellas tenían antecedente de un primer episodio de desmielinización, y fueron diagnosticadas de EM [16]. Bomprezzi mencionó en su carta dos pacientes jóvenes con un síndrome desmielinizante al mes de la vacuna, que posteriormente cumplieron criterios de EM [17].

Recientemente, Mendoza et al han publicado el primer caso en España de EAD, en una mujer de 17 años, 15 días después de la segunda dosis de la vacuna para VPH [18]. Los diagnósticos en nuestros casos fueron: neuritis óptica recurrente, dos mielitis transversas y parálisis facial periférica recurrente. Ninguna de las pacientes refirió, tras una minuciosa anamnesis, haber tenido síntomas neurológicos previos a la vacunación, y sólo dos cumplieron posteriormente criterios de EM por los síntomas y la RM. El caso 4 tuvo afectación exclusiva del sistema nervioso periférico, también descrito en relación con la EAD [10], y más en su forma posvacunal [14]. Así, se han referido parálisis faciales periféricas posvacunales [19]. En nuestros casos 1, 2 y 3 se detectaron BOC en el LCR, a diferencia de los casos de Wildemann y Mendoza, pero se sabe que las BOC están presentes en el 25% de las EAD [12], y hasta en el 58% de las formas en adultos, aunque suelen ser transitorias [9]. Es controvertido si estos cuadros inmunológicos son más frecuentes tras las dosis vacunales de recuerdo [13,16] o tras la primera dosis [15]. En nuestra serie, los síntomas ocurrieron tras la primera dosis en tres episodios, y tras dosis repetidas en los otros tres. Por otra parte, en nuestras pacientes no había constancia de vacunaciones simultáneas, a las que se habían atribuido las complicaciones en estudios previos [20-22]. El período de latencia entre las vacunaciones y la EAD en los niños oscila entre 4 y 13 días (rango: 1-23 días) [9,23]. Esta latencia apoya un mecanismo inmunogénico, y la Organización Mundial de la Salud acepta una ventana de 4 a 42 días [24], aunque algunos autores lo amplían a tres meses [9]. Esta larga latencia se ha descrito tras la vacuna para VPH y otras [7,13,16], y posiblemente contribuye a que no se relacione la vacunación y el síndrome neurológico. En nuestra serie, las latencias oscilaron entre cuatro días (caso 1) y un mes en el resto de los episodios (incluida la paciente más joven), lo que apoya que la inmunogenicidad y reactividad en los adultos no es inferior a la de los niños [5]. En los casos 1 y 4, la recidiva de los síntomas tras la revacunación apoya una relación no casual y obliga a indagar sobre este antecedente en los enfermos con episodios desmielinizantes. La EAD puede precipitarse por mecanismos comunes a la EM, por lo que el diagnóstico inicial basado sólo en la clínica y la RM es imperfecto [24], recomendándose realizar una RM a los seis meses [9,15]. En la bibliografía reciente se indica que un alto porcentaje de EAD se convierte posteriormente en EM [14]. Aunque algunos autores postulan que las vacunas no son causa ni desencadenan exacerbaciones en la EM [25], proponemos, tras nuestras observaciones, la hipótesis de que existe el riesgo de precipitar estos eventos en pacientes con EM o con episodios posvacunales previos, como ya se ha advertido [16,26], y así lo apoya el caso 3. Aunque la vacuna contra el VPH tenga cerca del 100% de eficacia en la prevención del cáncer de cérvix, la frecuencia y morbimortalidad de los efectos adversos en una población muy joven no deben infravalorarse. Instamos a seguir publicando casos similares para caracterizar el perfil de riesgo de la vacuna para VPH.

Primary prevention by prophylactic vaccination against the major cause of cervical cancer, the carcinogenic human papillomavirus (HPV) types 16 and 18, is now available worldwide. Postlicensure adverse neurological effects have been described.

The studies realized after the license are descriptive and limited by the difficulty to obtain the information, despite most of the statistical indexes show that the adverse effects by the vaccine of the HPV are not upper compared with other vaccines, the substimation must be considered.

Case reports.

We describe the cases of four young women that developed demyelinating disease after the vaccination of the HPV, with a rank of time between the administration of the dose and the development of the clinical of seven days to a month, with similar symptoms with the successive doses. We have described six episodes coinciding after the vaccination.

Conclusions.

Have been described seizures, autoimmune disorders such as Guillain-Barré syndrome, transverse myelitis, or motor neuron disease, probably adverse effects following immunization by HPV vaccine. So we suggest that vaccine may trigger an immunological mechanism leading to demyelinating events, perhaps in predisposed young. Key words. Adverse effects. Autoimmune disease. Demyelinating disease. Immunological mechanism. Molecular mimicry. Papillomavirus vaccine. vaccine in male and female adolescent and young adult women. Pediatrics 2006; 118: 2135-45.

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